Схема проводки мозга взрослого самца дрозофилы теперь задокументирована целиком: 166 000 нейронов, все связи между ними и брюшная нервная цепочка, которая управляет телом. Это крупнейшая на сегодня полная карта нервной системы животного, и собрать её руками не успело бы ни одно поколение исследователей. Реконструкцию сделал ИИ, проверили биологи: в середине октября команда выложила данные и три статьи-спутника с первыми результатами. Данные открыты, так что с картой уже работают лаборатории по всему миру.

Речь не о красивой картинке для пресс-релиза. Полный коннектом даёт нейронауке то, чего у неё никогда не было: точную схему, по которой можно вычислять, как мозг превращает сигналы органов чувств в движения.

Что такое коннектом

Коннектом это карта нервной системы на уровне отдельных клеток: каждый нейрон, каждая связь, каждый синапс. МРТ показывает, какие области мозга работают активнее, но не показывает проводку между ними. Коннектом показывает именно проводку, поэтому на нём видно, как сигнал идёт от фоторецептора к мышце, где разветвляется и с какими соседями соединён каждый узел.

Как построили карту

Работу вела команда FlyEM кампуса HHMI Janelia, вместе с Google Research, лабораторией MRC Laboratory of Molecular Biology и Кембриджским университетом. Со стороны Google проектом занимаются исследователи Михал Янушевски и Вирен Джайн. Проект многолетний: в 2019 году та же команда показала первую полностью автоматическую реконструкцию мозга самки дрозофилы, а теперь вышла карта всего центрального отдела нервной системы самца.

В карту попали центральный мозг, оптические доли (их биологи считают аналогом сетчатки млекопитающих) и брюшная нервная цепочка (аналог спинного мозга). Три части сведены в один набор данных, поэтому впервые можно проследить путь сигнала от органов чувств до мышц без разрывов на стыках. Перед публикацией карту вычитали вручную: эксперты Janelia проверили и аннотировали нейроны, так что это не черновик алгоритма, а выверенный атлас.

Коннектомика начинается с разрушения: мозг режут на миллионы ультратонких срезов и фотографируют каждый под электронным микроскопом. Дальше начинается вычислительная часть, которая до недавнего времени и была узким местом. Проследить каждый нейрон через сотни снимков вручную нереально: это десятилетия монотонной работы, а на глаз отростки соседних клеток почти не различить.

Первый коннектом в истории, у червя C. elegans с его 302 нейронами, собирали вручную больше десяти лет и закончили только в 1986 году. Тогда речь шла о трёхстах клетках, а у мухи их почти в пятьсот раз больше. Сшивать приходится миллионы электронных снимков, и любая ошибка стыковки уводит нейрон не туда.

Инструмент Google Research для этой задачи называется flood-filling network. Сеть стартует с одного пикселя и пошагово присоединяет к нему соседние пиксели того же объекта, пока нейрон не собран целиком в трёх измерениях. Нынешнее поколение системы, PATHFINDER, обучали в том числе на синтетических нейронах, и этот приём заметно ускорил трассировку. После машинного прохода биологи проверяют разметку и исправляют ошибки: без человеческой вычитки ошибки накапливаются от среза к срезу.

Что видно на карте

В карте больше 166 000 нейронов и 11 691 тип клеток. Каждый нейрон отнесён к типу по форме, размеру, функции и экспрессии генов. Масштаб для сравнения: в человеческом мозге около 86 миллиардов нейронов, то есть почти в полмиллиона раз больше. Дрозофила на этом фоне выглядит скромно, но полных карт такого масштаба до сих пор не было ни у одного животного. 11 691 тип клеток здесь не формальность: у каждого типа своя роль в обработке сигналов, и карта позволяет смотреть, какие типы собираются в цепочки вместе.

Главное достоинство карты в её полноте: она покрывает всю цепочку от глаз до мышц. На визуализациях проекта показан полный зрительно-моторный маршрут: фоторецепторы R1-R6, которые ловят движение, через промежуточные центры до мотонейронов, управляющих движением тела. Раньше такие пути собирали по фрагментам, с догадками на месте пропусков. Теперь видно всю линию целиком, включая развилки.

В наборе есть не только формы нейронов, но и разметка синапсов и нейропилей, областей, где сходятся отростки. Именно это превращает карту в рабочий инструмент: по ней можно строить запросы вида «покажи все нейроны, которые получают сигнал от этого типа клеток» и получать ответы по всей сети сразу.

Чем мозг самца отличается от мозга самки

Теперь у биологов есть полные карты обоих полов: карта самки вышла раньше, мужская её дополняет и позволяет сравнивать напрямую. Первый урожай сравнение уже дало. В центральном мозге нашлось 262 полово-специфичных типа клеток и 114 типов с половым диморфизмом, то есть таких, которые есть у обоих полов, но соединяются с разными соседями. Суммарно это 4,8% центрального мозга.

Различия распределены неравномерно. Сенсорная и моторная периферия у самцов и самок почти одинакова, а отличаются в основном высшие центры обработки. Ещё любопытнее, как диморфизм расходится по сети: даже нейрон, формально одинаковый у обоих полов, может работать иначе, если его сосед переключился на другую схему. На одной из визуализаций приведён конкретный пример: у самца отдельный нейрон получил две дополнительные проекции, которых у самки нет. Сложность в том, что диморфизм не локализован: небольшое число переключений порождает заметно разное поведение.

Для поведения это принципиальный момент. Ухаживание, реакция на феромоны, агрессия и откладывание яиц у самцов и самок отличаются, и раньше эти различия описывали на уровне отдельных экспериментов. Теперь видно, в каких именно цепочках они зашиты и как один изменённый узел меняет сигнал во всей ветке.

Зачем это нейронауке

Карта задумана как общий ресурс, и три статьи-спутника в Cell и Current Biology показывают, что с ней уже делают: на одних и тех же данных выполнены исследования зрения, вкуса и социального поведения. Доступ тоже открыт: работают сайт MaleCNS Connectome, запросы через neuprint, просмотр в Neuroglancer, описание набора лежит на bioRxiv.

Для самой нейронауки важнее другое. Дрозофила это модельный организм с коротким жизненным циклом и предсказуемым поведением, её генетика принесла несколько Нобелевских премий. Полный коннектом добавляет к этому клеточный уровень: можно брать конкретное поведение (ухаживание, реакцию на запах, поворот за движущейся точкой) и искать его в конкретных цепочках нейронов. Авторы проекта называют карту фундаментом для биологии, фармацевтики и медицины: механизмы, найденные на мухе, проверяют затем на позвоночных. Практический выход у этого уже есть: нейродегенеративные болезни, от паркинсонизма до бокового амиотрофического склероза, изучают на дрозофиле именно потому, что базовые клеточные механизмы у мухи и человека похожи. Полная схема проводки добавляет к этим моделям уровень сети: видно, какие цепочки рвутся при конкретных мутациях.

Следующий масштаб: рыбы и мыши

Коннектомика уже переходит к позвоночным. Google участвовал в работе Колумбийского университета над частью мозга рыбы-слона, исследование вышло в Nature. У рыб мозг устроен ближе к человеческому, чем у насекомых, а размеры при этом позволяют реконструировать мозг целиком, поэтому коннектомика видит в них естественный следующий шаг. Отдельная линия это личинки данио-рерио, прозрачные на ранних стадиях: их мозг достаточно мал для полной реконструкции, а прозрачность позволяет параллельно измерять активность нейронов и видеть их структуру, как в наборе данных Fish Fire&Wire. Человеческий мозг с его 86 миллиардами нейронов пока вне досягаемости: сначала методы отработают на рыбках и мышах, и только потом можно обсуждать масштаб приматов. Масштаб мыши, около 70 миллионов нейронов, пока выглядит пределом возможностей нынешних технологий.

Та же стратегия: геном и атмосфера

Пока одна команда собирала муху, Google показал ещё два проекта с той же логикой: там, где измерений слишком много для человека, ИИ превращает поток данных в карту.

AlphaGenome Atlas предсказывает эффект всех возможных однонуклеотидных вариантов генома человека: это 9 миллиардов «однобуквенных» замен, посчитанных заранее. Учёные хорошо понимают 2% генома, которые кодируют белки, а об оставшихся 98% знают мало, и атлас закрывает именно эту дыру. Метрика одна, AlphaGenome Variant Impact, и по ней сразу видно, какие мутации копать глубже; порталу не нужны навыки программирования.

Второй проект, MAPL-EMIT, сделан вместе с NASA JPL: модель отслеживает утечки метана из космоса по данным инструмента EMIT. Её обучали на 3,6 миллиона физически смоделированных шлейфов, и результат уже измерим: больше 23 000 источников, которых не было ни на одной карте, включая 24 из 25 крупнейших свалок мира. Метан удерживает тепло в 30 раз сильнее CO2 на горизонте ста лет, так что каждая найденная утечка это конкретный климатический эффект. Данные выложены на Earth Engine, модели открыты на Kaggle и GitHub. Важная деталь: и геномный атлас, и климатические данные выложены в открытый доступ, а не спрятаны за платным API.

Часто задаваемые вопросы

Чем коннектом отличается от МРТ?

МРТ показывает, какие области мозга активны, и делает это с точностью до миллиметров на живом мозге. Коннектом фиксирует отдельные нейроны и синапсы, это другой уровень детализации. Поэтому коннектом не снимают с живого мозга: его сначала режут на ультратонкие срезы и фотографируют под электронным микроскопом. Два метода дополняют друг друга: МРТ показывает, где включается активность, коннектом объясняет, через какие клетки она проходит.

Почему не построить сразу коннектом человека?

Разница в масштабе почти в полмиллиона раз: 166 000 нейронов у мухи против 86 миллиардов у человека. Методы подготовки срезов для человеческого мозга тоже пока другие. Поэтому коннектомика идёт по ступеням: муха, рыба, мышь, и каждая ступень уточняет технологии для следующей.

ИИ делает всю работу сам?

Нет, роли разделены. Нейросеть трассирует нейроны в трёх измерениях, человек проверяет разметку и аннотирует типы клеток. В этом проекте карту вычитала команда экспертов Janelia, а Google отвечал за модели реконструкции. Если убрать человеческую проверку, ошибки трассировки накапливаются и отдельные цепочки распадаются на куски.

Итог

Полный коннектом самца дрозофилы это не финальная точка, а отправная: данные открыты, статьи-спутники вышли одновременно с картой, а на очереди рыбы и мыши. Для ИИ это ещё один аргумент в давнем споре о том, где он приносит больше пользы, в генерации текстов или в реконструкции того, что человек физически не успел бы разобрать за жизнь. Второе, если судить по карте мухи, получается убедительнее.

Посмотреть визуализации и получить доступ к данным можно на сайте Neural Mapping. Вопрос только в том, какой организм окажется следующим.